在復(fù)發(fā)性中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD）的成人患者治療領(lǐng)域，艾伯維、賽諾菲可謂是爭(zhēng)破了頭。

2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)賽諾菲/再生元的Dupixent作為全球首款治療中重度AD的生物制劑，上市首年即實(shí)現(xiàn)銷售額 2.51 億美元，到 2023年更是猛漲至高達(dá) 116 億美元，在全球藥品銷售額 TOP 榜上穩(wěn)坐前列。

與此同時(shí)，這款銷售額超百億美元的重磅產(chǎn)品背后的市場(chǎng)空間也吸引了越來越多的競(jìng)爭(zhēng)者入場(chǎng)。僅在2022年，就有輝瑞的Cibinqo以及艾伯維的Rinvoq經(jīng)FDA獲批上市。

而最近一次艾伯維的Rinvoq與賽諾菲Dupixent頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果顯示，在AD這條賽道上，留給賽諾菲的蛋糕不多了。

近日，在一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)中（LEVEL UP ），艾伯維的Rinvoq在中度至重度AD患者中的療效優(yōu)于再生元/賽諾菲的Dupixent。這也是四年來，艾伯維的 Rinvoq再一次在AD患者的正面交鋒研究中顯示出優(yōu)于 Dupixent的療效。

將時(shí)間拉回至四年前，在一項(xiàng)叫做Measure Up 1的三期臨床中，共招募了847名中重度AD青少年和成人患者，按照1:1:1每天一次分別給予30mg Rinvoq、15mg Rinvoq和安慰劑治療16周。主要臨床終點(diǎn)為驗(yàn)證的研究者全局評(píng)估vIGA0/1（0表示完全好轉(zhuǎn)，1表示幾乎完全好轉(zhuǎn)）和EASI75（濕疹面積和嚴(yán)重指數(shù)降低75%），次要終點(diǎn)包括最差瘙癢數(shù)字評(píng)分量表（Worst Pruritus NRS）≥4。

Measure Up 1臨床結(jié)果顯示，治療16周后30mg和15mg的Rinvoq單藥臨床效果顯著優(yōu)于安慰劑，達(dá)到雙重主要臨床終點(diǎn)vIGA0/1和EASI75以及次要臨床終點(diǎn)最差瘙癢數(shù)字評(píng)分量表（Worst Pruritus NRS）≥4。而且30mg Rinvoq給藥第二天、15mg Rinvoq給藥第三天就能顯著降低患者的瘙癢癥狀。

有效性方面，Rinvoq已全面超越目前中重度AD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案Dupixent，對(duì)比兩者單藥治療的臨床數(shù)據(jù)，不論是主要臨床終點(diǎn)IGA0/1和EASI75，還是次要臨床終點(diǎn)瘙癢數(shù)字評(píng)分量表≥4，Rinvoq單藥治療大幅優(yōu)于Dupixent單藥治療，甚至優(yōu)于Dupixent+TCS聯(lián)合治療。

但不幸的是，其中一名接受Rinvoq治療患者的死亡，為艾伯維在研究中的優(yōu)勢(shì)蒙上了陰影。

SVB Leerink分析師Geoffrey Porges在給投資者的一份報(bào)告中表示，Rinvoq的最新數(shù)據(jù)一定程度上有助于成為不能耐受或?qū)upixent等生物制劑無反應(yīng)的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但考慮到其嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓形成警告的類藥物標(biāo)簽，預(yù)計(jì)Rinvoq在一線治療中只能獲得有限的份額。

在四年后的LEVEL UP試驗(yàn)中，12歲及以上的中度至重度AD且全身治療效果不佳者，20%在服用Rinvoq 16周后皮膚接近完全痊愈，瘙癢癥狀基本消失；相比之下，服用Dupixent的患者痊愈率僅為9%。在 3b/4 期研究的所有次要目標(biāo)中，艾伯維的Rinvoq也戰(zhàn)勝了 Dupixent。

最關(guān)鍵的一點(diǎn)是，在LEVEL UP中，患者從 15 毫克劑量Rinvoq開始并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整至 30 毫克，均沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

而這一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)，也極有可能轉(zhuǎn)變Rinvoq和Dupixent兩者的命運(yùn)。

2023年，Dupixent的銷售額達(dá)到了116億美元，并且即將成為首個(gè)治療COPD的生物制劑。Cantor Fitzgerald分析師Josh Schimmer預(yù)計(jì)，到2030年，Dupixent的銷售潛力將超過200億美元，有望與藥王修美樂相媲美。

但事實(shí)真如預(yù)計(jì)的這般順利嗎？

且不說在本次頭對(duì)頭試驗(yàn)中，完勝Dupixent的Rinvoq有望搶占AD市場(chǎng)，成為新一代標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。另一邊，輝瑞的JAK1抑制劑Abrocitinib也對(duì)Dupixent形成擠壓態(tài)勢(shì)。從輝瑞公布的兩項(xiàng)Abrocitinib單藥治療AD的臨床數(shù)據(jù)來看，Dupixent略優(yōu)于100mg的Abrocitinib但略劣于200mg的Abrocitinib。輝瑞另外兩項(xiàng)臨床研究JADE COMPARE和JADE TEEN也達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。

在輝瑞的JAK1抑制劑Abrocitinib有效性和安全性與Dupixent相當(dāng)，而艾伯維的JAK1抑制劑Rinvoq有效性已經(jīng)全面碾壓Dupixent的現(xiàn)狀下，年銷售額超100億美元的Dupixent面臨不小壓力。

畢竟前幾年，JAK抑制劑因安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，多有黑框警告，在臨床應(yīng)用中具有較大局限性。但命運(yùn)的齒輪從FDA批準(zhǔn)BMS開發(fā)的氘可來昔替尼片上市開始轉(zhuǎn)變了，氘可來昔替尼片作為治療中至重度銀屑病的有效藥物，成為目前唯一一款不附帶任何黑框警告的JAK抑制劑。

在安全性上取得突破的關(guān)鍵，是氘可來昔替尼選擇的JAK亞型——TYK2，作為JAK家族最為安全有效的一個(gè)，因此TYK2也被稱作“JAK抑制劑的下一站”。

但截至目前，全球尚無TYK2抑制劑獲批用于AD，而屬于這一市場(chǎng)的想象空間正在展開。最有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手則是來自本土biotech諾誠(chéng)健華。

2023年底，諾誠(chéng)健華宣布公司自主研發(fā)的TYK2抑制劑ICP-332治療中重度ADII期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)。

在每日一次80 毫克和120 毫克兩個(gè)劑量組中，EASI評(píng)分較基線的平均百分比變化分別達(dá)到78.2%和72.5%，與安慰劑組的16.7%相比，具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.0001）。這兩個(gè)劑量組 EASI 75（疾病至少改善 75%）評(píng)分較基線的百分比變化分別達(dá)到 64%和64%，而安慰劑組僅為 8%（p<0.0001）。

ICP-332顯示出良好的耐受性和安全性，治療相關(guān)不良事件 （TRAE） 均為輕度或中度，與安慰劑組相當(dāng)。

總體來看，面對(duì)“前有狼，后有虎”局面的賽諾菲，是該有點(diǎn)“壓力山大”了。